学习笔记：肝豆状核变性，闻其名未闻其详？

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读书读到死胡同了。

今天翻阅传染病学第9版，看到病毒性肝炎章节，鉴别诊断这里，有个肝豆状核变性。之前是有听说过这个疾病，但没有深入学习！

肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)，又名 Wilson 病(Wilson disease，WD)，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。

致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3,编码一种铜转运P型ATP酶。

临床表现

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WD患者的临床表现较为多样，以肝病和神经精神症状为主，少数可出现内分泌和血液系统症状。

一、肝病表现

WD患者的肝脏表现多种多样，可表现为无症状的肝功能异常，也可表现为急性肝功能衰竭；

儿童可无任何临床症状，偶尔可出现ALT升高或肝肿大；

患者的临床表现可与急性病毒性肝炎相似， 也可出现自身免疫性肝炎的表现；有些患者只有生化检查异常，或肝活检时仅有脂肪肝改变。 

许多WD患者有慢性肝炎﹑肝功能代偿或失代偿肝硬化的表现， 可出现脾肿大而肝硬化并不明显；WD 患者也可出现急性肝功能衰竭，并可合并有急性溶血性贫血和急性肾功能衰竭。 

一项研究表明，有11%的WD患者伴有轻度溶血，某些患者可因溶血而出现短暂的黄疸。

因 WD患者可出现血清免疫球蛋白升高及非特异性的自身抗体， 对于儿童自身免疫性肝炎或对治疗不敏感的成人自身免疫性肝炎，要考虑 WD 可能。

二、神经精神症状

WD 患者的神经精神症状一般出现在有肝病表现之后，发病年龄多在 30-40 岁，也可在儿童时期即出现精神症状。

患儿常见症状有行为改变﹑学习成绩下降﹑不能做手眼协调要求较高的动作， 写字笔迹潦草甚至发展成帕金森病样小写症。

WD 患者的其他常见临床表现有震颤﹑运动不协调﹑流涎﹑发音困难﹑肌张力异常﹑肌强直等；由于假性球麻痹也可出现转移性吞咽困难，甚至出现误吸，也可出现自主神经机能异常；亦有边缘性头疼和失眠的报道；癫痫较罕见。

除日常行为改变外，其他精神症状有抑郁﹑焦虑甚至是精神分裂症。

大部分出现神经精神症状的患者伴有肝硬化的表现，然而也有不少患者没有任何肝脏病表现。

三、肝外表现

其他系统的表现，如肾脏疾病如氨基酸尿和肾结石，骨骼系统疾病如骨质疏松和关节炎，还有心肌病变，胰腺炎，不育症及习惯性流产等。

四、发病年龄

绝大多数 WD 患者在5-35岁发病。经基因诊断证实 3 岁及 72 岁均有｡

一般认为 WD 病的最大发病年龄 ＜40 岁，然而对于年龄 ＞40 岁同时出现神经精神症状和 WD 生化及组织病理改变的患者，也应进一步行 WD 的筛查 。

五、角膜 K-F 环

角膜K-F环是由铜沉积在角膜的周围缘所致。

较明显的K-F环肉眼即可见， 为靠近角膜周围缘的金黄色或褐色的色素环，用裂隙灯检查可看得更为清楚。

大部分WD患者用裂隙灯检查可发现角膜K-F环， 然而角膜 K-F 环并不是WD 所特有，慢性胆汁淤积性肝病及新生儿胆汁淤积也可出现角膜 K-F 环， 但这些疾病很容易从临床表现上与 WD 相鉴别。

大量临床病例证实，以肝脏病变为主要表现的WD者中仅有 44%-62% 出现角膜K-F环，而WD患儿通常不存在角膜 K-F环。

有神经精神症状的WD患者绝大多数可检测到角膜K-F环，但也有约 5% 患者没有。

其他眼科表现如色素沉积在晶状体囊壁时可出现向日葵样白内障。

患者，女，18岁，体格检查显示双眼K-F环

在驱铜5年后，眼部K-F环逐渐变淡消失。

临床分型
肝型	1.持续性血清转氨酶增高;2. 急性或慢性肝炎;3. 肝硬化(代偿或失代偿);4.暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)｡
脑型	1.帕金森综合征;2.运动障碍:扭转痉挛､ 手足徐动､ 舞蹈症状､步态异常､ 共济失调等;3.口-下颌肌张力障碍:流涎､ 讲话困难､ 声音低沉､ 吞咽障碍等;4.精神症状｡
其他类型	以肾损害､ 骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主｡
混合型	以上各型的组合｡

辅助检查

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铜代谢相关的生化检查: CP:正常为200-500mg/L,患者<200 mg/L｡ <80 mg/L是诊断WD的强烈证据｡血清CP>200 mg/L的WD患者可见于妊娠期或接受雌激素治疗或同时患有类风湿性关节炎等｡ 
某些情况下(出生后至2岁､ 20%的WD基因携带者､ 慢性肝炎､ 重症肝炎､ 慢性严重消耗性疾病､Menkes 综合征)血清CP亦可<200mg/L,需复查和鉴别; 
24 h尿铜:正常<100ug,患者≥100ug、
肝铜量:正常<40-55ug/g(肝干重),患者> 250 ìg/g(肝干重)｡ 
血、尿常规:WD 患者有肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现血小板､白细胞和(或)红细胞减少;尿常规镜下可见血尿､ 微量蛋白尿等｡ 

肝脏检查:

可有血清转氨酶､ 胆红素升高和(或)白蛋白降低;

肝脏B超常显示肝实质光点增粗甚至结节状改变;

肝脏病理早期表现为脂肪增生和炎症,以后为肝硬化改变｡ 

图片来源：丁香园

脑影像学检查:

MRI 比CT特异性更高｡ 

约85%脑型患者､ 50%肝型患者的MRI 表现为豆状核(尤其壳核)､ 尾状核､ 中脑和脑桥､ 丘脑､ 小脑及额叶皮质T1 加权像低信号和T2加权像高信号,或壳核和尾状核在T2加权像显示高低混杂信号,还可有不同程度的脑沟增宽､ 脑室扩大等｡

图片来源：肝型和无症状型肝豆状核变性颅脑磁共振分析.方媛等

早期诊断的必要性

临床和生化检查的结合通常是诊断 WD 的必要条件。

AASLD及 EASL均指出，WD 的早诊早治将显著改善患者的预后，否则其病死率极高。

我国是一个乙型肝炎大国，因此需要注意的是，必须考虑乙型肝炎与WD并存的情况。

故对于血清肝酶升高的患者，不管有无肝炎病毒指标的异常，均应进行肝损伤的病因学检测。

WD一般都有家族聚集倾向，因此对于已经确诊WD患者的直系亲属，都应进行ATP7B基因突变筛查。

Trocello 等指出，测定相对可交换铜，即血清铜的不稳定部分与血清铜总量的比值，对筛查 WD 患者直系亲属，尤其是生化检查无异常或有轻微异常的 ATP7B 杂合基因携带者，具有里程碑意义。

Schaefer 等指出WD患者皮下脂肪瘤的形成比一般人群更为常见，因此脂肪瘤的存在可能有助于WD的早期识别和鉴别诊断。

虽然肝细胞癌筛查尚未常规用于WD患者，但至少应对WD合并肝硬化患者进行肝细胞癌的筛查。

临床诊断要点

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1 起病年龄:多在 5-35 岁｡ 推荐:对 3-45岁未明原因的肝异常患者须考虑是否WD(Ⅲ级证据)｡
2 肝病史或肝病症状:推荐:对自身免疫性肝炎患儿､ 典型自身免疫性肝炎或对标准的皮质类固醇疗效不佳的成人,必须进行 WD 的相关检查｡ 对任何一个暴发性肝功能衰竭患者应考虑WD的可能性｡
3 神经精神症状:推荐:对疑诊脑型WD的患者应先做神经症状评估和脑MRI检查｡
4 铜生化指标:血清CP(200 mg/L,加上 24 h 尿铜≥100ug 或肝铜>250ug/g(肝干重)｡ 但是血清CP为 80-200 mg/L 需进一步复查｡ 推荐:血清CP正常不能除外肝型WD的诊断｡ 
推荐:WD 患者24 h基础尿铜≥100ug｡ 推荐:肝实质铜量>250ug/g(肝干重)对WD的诊断有关键作用,但取样对象应是诊断未明以及较年轻的患者｡ 未作治疗的患者肝铜量<40-50 ug/g(肝干重)可排除WD｡
5 推荐:对疑诊 WD 儿童可予青霉胺负荷试验,方法是先服青霉胺 500 mg(体重不计,青霉素皮试阴性后采用),12 h后再服500mg,当日收集 24 h 尿量测铜,如>1600ug 对诊断 WD 有价值｡ 成人患者此项检查的意义未定｡
6 推荐:疑为WD患者其K-F环需裂隙灯检查证实｡ 神经症状明显但K-F环阴性未能除外WD 诊断｡
7 阳性家族史对诊断WD有重要意义｡推荐:对新发现 WD 患者的亲属尤其是一级亲属应作WD 的相关项目筛查,并进行基因型或单倍体检测(Ⅱ级证据)｡

8 患者具有锥体外系症状､ K-F 环阳性､血清 CP 低于正常下限及24 h尿铜>100ug,可确诊为 WD,不需进一步检查｡
9 患者具有肝病症状,K-F环阳性,血清CP低于正常下限,加上24 h尿铜>100 ug,可确诊为 WD,不需进一步检查｡

治疗原则 

早期诊断并及时治疗，患者预后良好。如果在出现症状后的2年内不能正确地诊断和治疗，将有可能出现不可逆的脑损伤。

WD一经诊断，需进行长期、综合性的临床治疗，应尽早治疗、终身治疗、定期随访，中断治疗将很可能恶化为急性肝衰竭。

病情稳定且服药依从性较好的 WD患者，除了贝壳类及动物肝脏，一般不对食物中铜的含量进行限制。

应该根据药理特点联合交替给药，选用含巯基多而副作用小的药物疗效较好。

驱铜药物排铜的同时大量的钙离子也被排出体外，故驱铜治疗的同时应联合补钙治疗。

参考文献：
1.传染病学.第九版
2.肝豆状核变性诊疗进展-美国肝病学会诊疗指南专题报道.李新华 张欣欣3.肝豆状核变性的诊断与治疗指南.2008年4.肝型和无症状型肝豆状核变性颅脑磁共振分析.方媛等5.肝豆状核变性的治疗现状.周思敏等6.解读《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》.梁秀玲